近兩年，針對免疫逃逸的多種肺癌免疫療法研發(fā)進展迅速，其中免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的免疫療法之一，已經(jīng)改變了肺癌的治療前景。目前全球獲批上市的9款PD-1/L1，將晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%，翻了整整6倍，讓不少患者乃至醫(yī)生為之振奮。免疫療法也逐漸成為治療晚期非小細(xì)胞肺癌的“特效”藥物。

但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效，并且產(chǎn)生的中度至嚴(yán)重副作用高達30%，如何讓更多的患者能夠獲益于免疫治療，如何進一步提升免疫治療的有效率是腫瘤學(xué)家們現(xiàn)在和未來積極探索的方向。

免疫王炸組合！

NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療讓非小細(xì)胞肺癌生存期翻倍

最近研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)存在的自然殺傷（NK）細(xì)胞也會表達PD-1，并且與免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)。那么，將PD-1和NK細(xì)胞聯(lián)合起來治療效果會不會更好？

這一想法在近兩年公布的臨床數(shù)據(jù)中不斷得到證實！NK聯(lián)合PD-1或?qū)⒊蔀橥砥诜伟┲委煹拿庖咄跽ńM合！

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國內(nèi)首個NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療非小細(xì)胞肺癌數(shù)據(jù)出爐！

2020年5月，這個設(shè)想由國內(nèi)的研究團隊率先實錘，證實PD-1（派姆單抗,K藥）加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。并發(fā)表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

研究最終招募109例PD-L1高表達非小細(xì)胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）接受NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1（派姆單抗）、B組（54例）僅接受派姆單抗。實驗結(jié)果：這項研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴增的NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。

01客觀緩解率翻倍

A組的總客觀緩解率（ORR）為36.5%，明顯優(yōu)于B組的18.5%。

02腫瘤標(biāo)記物明顯下降
與B組的派姆單抗治療方案相比，A組的聯(lián)合治療方案治療后血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）明顯減少（圖D） 。CTC的減少反映了NK細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

03總生存期顯著延長
在數(shù)據(jù)截止時，A組患者的平均總生存（OS）為15.5個月（圖A），比B組患者更長。在所分析的所有亞組中均一致觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。
在PD-L1 ≥50％的患者中，A組患者的中位OS為17.0個月，比B組患者的中位OS更長（圖C）。此外，接受多療程NK細(xì)胞輸注的患者的中位OS明顯長于僅接受單療程NK細(xì)胞輸注的患者（圖D）

04無進展生存期顯著延長
A組患者的中位無進展生存期（PFS）為6.5個月（圖A），優(yōu)于B組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。PD-L1 TPS為50％或更高的A組患者的中位PFS為7.0個月，比相應(yīng)的B組患者更長（圖C）。

此外，在整個試驗過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細(xì)胞輸注沒有嚴(yán)重的副作用，因此不良反應(yīng)應(yīng)歸于派姆單抗所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均緩解。

02

無進展生存期翻倍！新型NK細(xì)胞療法ANK01大顯身手

SNK01療法是美國NKGen公司基于自然殺手（NK）細(xì)胞開發(fā)的免疫療法。這種新型的自體NK細(xì)胞療法，具有更強的抗癌效果，已發(fā)現(xiàn)對幾類肺癌細(xì)胞系具有殺傷作用。

2020年ASCO大會上，自體自然殺傷（NK）細(xì)胞療法SNK01，與PD-1抑制劑帕博利珠單抗（pembrolizumab，英文商品名為Keytruda）聯(lián)用，治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的1/2a期臨床試驗公布了振奮人心的最新數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與帕博利珠單抗單藥相比，組合療法治療的患者無進展生存期（PFS）顯著延長！

這項研究納入了20例IV期非小細(xì)胞肺癌（PD-L1 +，EGFR-，ALK-），這些患者接受了一線鉑類治療并失敗了，隨機分配至兩組：A組接受PD-1（派姆單抗）+SNK01治療（每六周2 x 10?或4 x 10?個細(xì)胞）B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射。

NK細(xì)胞免疫療法使用從患者血液中提取的高純度NK細(xì)胞，擴增并激活后回輸患者體內(nèi)。目的是改善免疫系統(tǒng)功能，消除受感染或異常細(xì)胞，防止疾病復(fù)發(fā)（圖片來源：NKGen公司官網(wǎng)）結(jié)果顯示：

?聯(lián)合治療組的總體緩解率（ORR）為44％，與Keytruda單獨治療的0%相比，明顯更高；并且接受最高劑量的NK細(xì)胞治療的患者的ORR可以達到50％；

?中位無進展生存期（PFS）：聯(lián)合治療組為8個月，單藥治療組僅為1.6個月；

?中位總生存期（mOS）：聯(lián)合治療組尚未達到，單藥組為6個月。

?與單獨使用Keytruda的25％3-5級毒性相比，用聯(lián)合治療的患者沒有與治療相關(guān)的毒性，并且總體生活質(zhì)量更好。

總結(jié)：雖然這只是一項小型研究，但這些初步結(jié)果已經(jīng)表明，與單獨使用基于Pembrolizumab的鉑類治療失敗的IV期NSCLC患者相比，Pembrolizumab聯(lián)合NK細(xì)胞治療非常安全，甚至可以降低PD-1相關(guān)的毒性，同時增加總體腫瘤反應(yīng)！我們期待更大規(guī)模的試驗數(shù)據(jù)來證實這些免疫療法全新的嘗試是否能給病友們帶來更大生存獲益！

好消息是，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)SNK01療法聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）或西妥昔單抗（Erbitux）聯(lián)合用于治療SNK01的晚期/轉(zhuǎn)移性HER2或EGFR表達的實體腫瘤的臨床實驗申請，已啟動1 / 2a期開放標(biāo)簽，多中心試驗（研究編號SNK01-102），來評估NK細(xì)胞與曲妥珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合使用的安全性和抗腫瘤活性。讓我們共同期待。

每個人體內(nèi)都有抗癌能力強大的NK細(xì)胞！
NK細(xì)胞是抵抗感染，癌癥和自身免疫性疾病的第一道防線。NK細(xì)胞通過將有毒物質(zhì)穿孔素和顆粒酶釋放到癌細(xì)胞導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。
與其他抗癌免疫細(xì)胞相比，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞殺滅腫瘤和病毒感染細(xì)胞的作用更強，更快，更有效。因為它的激活不依賴于腫瘤細(xì)胞表面抗原，也不需要像T細(xì)胞一樣，要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原辨識反應(yīng)才確定“攻擊”目標(biāo)。NK細(xì)胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，它能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線。

而對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細(xì)胞在骨髓內(nèi)的分化、成熟；另一方面，因為癌細(xì)胞的侵害，身體中殘存的NK細(xì)胞戰(zhàn)斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細(xì)胞的情況。所以，增強癌癥患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量和殺傷能力有助于提高治療效果。

經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實現(xiàn)了既增強了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對抗癌細(xì)胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟，正在進行廣泛的臨床研究，詳情可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部關(guān)于NK細(xì)胞的更多研究信息。我們堅信，將會有越來越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！



NK細(xì)胞療法適合哪些肺癌患者？

截至目前為止，全球沒有任何NK細(xì)胞療法獲批用于非小細(xì)胞肺癌的臨床治療。癌癥治療從來都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術(shù)、放療和化療的三大中流砥柱地位無人能撼動，但是這三大傳統(tǒng)療法并未帶來所有癌癥的治愈希望！因此，靶向藥、免疫治療和細(xì)胞治療接連問世，來彌補傳統(tǒng)療法的不足。

腫瘤免疫環(huán)境的復(fù)雜性和多樣性對免疫治療有重要的影響。免疫檢查點抑制劑（PD-1）、細(xì)胞治療聯(lián)合傳統(tǒng)的治療手段已經(jīng)展現(xiàn)了良好的治療前景。通過修復(fù)腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細(xì)胞免疫治療的地位不容忽視。

全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部提醒大家，包括NK細(xì)胞在內(nèi)的各類細(xì)胞免疫療法（DC,CTL等）對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質(zhì)的同時有延長壽命；而最適合接受細(xì)胞免疫療法的其實是剛手術(shù)完，作為術(shù)后的輔助治療法抑制復(fù)發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；目前的研究顯示與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。

所以最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術(shù)、放療、化療）治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟情況，輔助細(xì)胞免疫治療技術(shù)等綜合療法，達到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。