過去的四五年里，有一類新藥在學術(shù)界、在癌友圈聲名鵲起，被譽為冉冉升起的抗癌明星；甚至被部分“不明真相”的“吃瓜病友”，譽為：能治愈癌癥的神藥——這就是PD-1，或者說的更準確一些，就是PD-1抑制劑！

1. PD-1抑制劑是什么？

PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同于手術(shù)、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。

PD-1抑制劑，2006年開始做第一項臨床試驗，2014年9月正式上市，此后接連被《科學》、美國臨床腫瘤學會評選為“年度最大進展”，PD-1抑制劑的發(fā)明人也已經(jīng)獲得了被譽為“諾貝爾醫(yī)學獎風向標”之稱的拉斯克醫(yī)學獎。醫(yī)學界普遍預計，該重大發(fā)明會在最近的幾年內(nèi)，最終問鼎諾貝爾醫(yī)學獎。

2.   上市的PD-1抑制劑有哪些？

截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：

Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）；

Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；

Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）；

Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）；

Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。

截止目前，已有2種PD-1抑制劑向中國食品藥品監(jiān)督管理總局提交了上市申請，預計會在2018年在大陸地區(qū)上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、信達公司生產(chǎn)的PD-1抗體信迪單抗（曾用名：IBI308）。此外，還有恒瑞、君實、百濟等十幾家國產(chǎn)的PD-1抑制劑，正在開展臨床試驗，排隊等著上市。

從目前已公布的數(shù)據(jù)來看，上述PD-1抑制劑，療效和副作用基本相當；因此，貝塔醫(yī)生鼓勵大家，結(jié)合病友的體重，選擇最實惠的藥品即可。

3.    PD-1抑制劑已經(jīng)批準的適應癥有哪些？

自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經(jīng)被美國FDA正式批準用于：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實體瘤。

此外，PD-1抑制劑在結(jié)直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。

4. PD-1抑制劑療效如何？

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復發(fā)、不進展、長期生存。

在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！

5. 如何預測PD-1抑制劑的療效？

PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運兒，盡可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：

（1） PD-L1表達

用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達。PD-L1表達越高，有效率越高。PD-L1表達，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，可以直接首選單獨的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。

（2） MSI檢測

拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等患者。

（3） 腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測

拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認為，TMB大于20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。

TMB檢測適合于如下腫瘤類型：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜型）、彌漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā)不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結(jié)淋巴瘤、肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內(nèi)膜樣癌、原發(fā)不明小細胞癌、少突膠質(zhì)瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經(jīng)鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內(nèi)膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發(fā)不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經(jīng)鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發(fā)不明的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、十二指腸腺癌。

（4） 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測

通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。

6. 如何通過聯(lián)合治療，提高治愈率？

除了通過上述指標，把對PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：

（1） 聯(lián)合另一個免疫治療藥物

PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

（2） 聯(lián)合化療

PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。

（3） 聯(lián)合放療

PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

（4） 聯(lián)合靶向藥

PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用。

（5） 聯(lián)合溶瘤病毒

PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

（6） 聯(lián)合個性化腫瘤疫苗

基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗，可以預防腫瘤復發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

（7） 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細胞治療

PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

7. PD-1抑制劑的副作用如何？

PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。

此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)的炎癥反應：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。

8. PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
    

常見的流感樣癥狀：對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。

皮疹：可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。

甲狀腺問題：可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。

免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

發(fā)生細胞因子風暴的患者：需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。

9. 使用PD-1抑制劑，如何評價療效？

對于絕大多數(shù)實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時間大約是2-4個月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復查一次影像學是最標準的。

影像學提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。如果影像學提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因為10%左右的患者會出現(xiàn)“假進展“；如果第二次復查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。

10. 什么是假進展和混合反應？

一部分病友，在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小，這就是假進展。

如何預測和判斷“假進展”？目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標志物動態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準確的方式，是對可疑的病灶進行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細胞，還是考慮是真進展；如果是大量浸潤的淋巴細胞、免疫細胞，高度懷疑是假進展。

一部分病友，接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應（mixed response）。

這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個病友體內(nèi)不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質(zhì)性。發(fā)生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。

11. PD-1抑制劑如果起效，到底應該用多久？

目前國內(nèi)外，標準的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

12. PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項？

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準用于局部晚期惡性黑色素瘤手術(shù)后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗同樣大獲成功，生存期提高了數(shù)倍。

13. 如何克服PD-1抑制劑耐藥？

PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P(guān)鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以參考本文第六點中列出的聯(lián)合治療策略，結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

14. PD-1抑制劑的渠道和價格如何？

PD-1抑制劑尚未在大陸地區(qū)上市；預計，最快將在2018年中下旬上市。因此，目前獲得PD-1抑制劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。

其次，就是通過跨境醫(yī)療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑制劑，目前國內(nèi)部分醫(yī)院的部分醫(yī)生，可以給患者注射PD-1抑制劑，并協(xié)助處理相關(guān)的副作用。以一個50kg、標準體重的病友為例，K藥的用量是100mg，3周一次，每月的花費大約在3-4萬元；O藥的用藥是150mg，2周一次，每月的花費大約在4-6萬左右。PD-1抑制劑，在內(nèi)地正式上市后，價格將大幅度下降。

15. 除了PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
 

腫瘤免疫治療主要包括如下幾類：

（1） 免疫檢查點抑制劑（以PD-1為優(yōu)秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。

（2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因皰疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不斷優(yōu)化和改良中。

（3） 腫瘤疫苗：基于新生抗原的個性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要與PD-1抑制劑等藥物聯(lián)合使用；其他疫苗，還在研制中。

（4） 免疫細胞治療：以CAR-T、TCR-T為代表的、需要在體外對免疫細胞進行基因改造的特異性免疫細胞治療有一定前景，CAR-T治療血癌已經(jīng)在美國上市，TCR-T治療滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經(jīng)有初步數(shù)據(jù)。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等無需基因改造的、非特異性的腫瘤免疫細胞治療，基本無效。

（5） 細胞因子：對眾多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，進行一定的改造，單獨使用或者聯(lián)合PD-1抑制劑一起使用，有一定的前景，但是目前還處于早期階段。